氧是需氧型生物維持生命不可缺少的物質,制氧機但超過一定壓力和時間的氧氣吸入,會對機體起有害作用。氧中毒是指機體吸入高于一定壓力的氧一定時間后,某些系統或器官的功能與結構發生病理性變化而表現的病癥。現將氧療過程中過度給氧在臨床治療中的危害及其防治作一簡要綜述。
1 氧自由基
1964年Gerschman和Gillbert率先提出氧中毒是由于氧自由基產生過多而引發機體損傷,目前普遍認為氧中毒的根本
原因是高壓氧條件下氧自由基產生過多,且超出機體的防御能力而造成的損害。自由基是含有一個不成對的電子的分子或原子團,人體內的氧自由基以/活性氧0(reactive oxygen species, ROS)最為常見和重要(見表1)3,主要包括氫過氧基、超氧陰離子、過氧化氫、羥自由基、氧有機自由基、有機過氧基和單線態氧等。有人將一氧化氮(NO)及其衍生物、次鹵酸等也歸入ROS,近年也將其稱為/活性氮0(reactive nitrogen spe-cies, RNS)和活性鹵(reactive halogen species, RHS)。天然存在的氧分子也是自由基,它共有16個電子,其中有兩個不配對的電子分別占據最外電子層的2個軌道,具有相同的自旋方向,自旋量子數之和S=1,2S+1=3,因而基態的氧分子自旋多重性為3,亦稱為三線態氧,這是氧的最穩定狀態或稱為基態氧(ground state oxygen)。按照Pauli的不相容原理,原子中不能容納運動狀態完全相同的電子,在原子或分子軌道中的兩個電子都必需是自旋相反的,這就限制了電子向氧分子上的轉移,使O2只能一次接受一個電子,意味著氧只能緩慢地與非自由基物質起反應;自然界中只有氧具有這種結構,所以才不會出現加速氧化現象,否則,被它氧化的物質都會燃燒掉。基態氧受激發后,氧分子的兩個未配對電子發生配對,自旋量子數的代數和S=0,2S+1=1,成為活潑形式的氧即單線態氧(singlet oxygen),它是基態氧接受了能量而轉變成的。單線態氧有兩種,分別為1$gO2和1Eg+O2。1$gO2狀態比基態氧的能量高9317 kJ (2214 kCal), 1Eg+O2狀態則更活潑,比基態氧的能量高15619 kJ (3715 kCal)。它們不是自由基,它們的外層電子是成對的,不存在自旋限制,所以它們的氧化能力都大大強于O2,故仍被列入ROS。O2在體內生物氧化過程中,要接受4個電子,才能還原成水,但化學結構決定它不能同時接受4個電子,每次只能接受1個,經過4步反應才能生成水,從而產生3個中間產物,依此為超氧陰離子自由基、過氧化氫和羥自由基,這些也都是生物體內最為常見的ROS。
綜上所述,所謂活性氧主要是指生物體內比氧氣的氧化能力還要強的含氧分子或自由基。近年有人將NO及其衍生物、次鹵酸等也歸入ROS,但也可以將其單獨列為/活性氮0( reactive nitrogen species, RNS)和活性鹵( reactive halogenspecies, RHS)。
氧雖為維系生命所必需的物質,它通過生物氧化過程生
成能量,以供各種生理功能的需求;但約有012% ~2%的氧可在上述過程中轉化為活性氧,其具有很高的化學活性,可在體內誘發脂質過氧化反應,該反應屬一鏈式反應,一旦啟動,可重復一萬次至一百億次,從而造成生物膜結構的嚴重破壞,故此一過程可能是細胞損傷最重要的機制之一。此外,活性氧幾乎可以與任何物質發生作用,攻擊生命大分子物質,造成機體的多種損傷、病變甚至會誘發癌瘤,加速機體的衰老,如活性氧可以4: (1)引起膜脂質過氧化,造成膜的不飽和性改變,使膜的流動性隨之降低,脆性增加;生成的脂質自由基則可與其他脂質和大分子物質如蛋白質相互作用引起交聯,導致膜蛋白處于永久性的締合狀態,阻擋了蛋白受體恢復到原來的分布狀態,從而嚴重損害生物膜的功能。(2)引起蛋白質的氧化損害,蛋白質中幾種關鍵的氨基酸如精氨酸、賴氨酸等,對自由基和脂質過氧化的中間產物都特別敏感,如烷氧自由基可與過氧化脂質緊密聯系的蛋白質反應;蛋白質氧化后則引起酶活性改變、膜和細胞功能改變。(3)活性氧可對DNA產生堿基修飾和鏈斷裂兩大類損害,如活性氧可與核酸反應,形成許多不同類型的堿基修飾物, 8-羥基鳥嘌呤最為常見,形成數量最多,故通常以它作為DNA氧化損害的重要指標; DNA鏈斷裂在基因突變的形成過程中具有重要意義,還可能造成部分堿基的缺失,并能引起癌基因的活化。另有實驗觀察證實,活性氧可導致腫瘤抑制基因如P53的失活,從而導致腫瘤的發生;最近研究發現, DNA損害后可誘導一類蛋白激酶的活化,這類激酶在識別DNA損害,轉導DNA損害信號以及通過改變細胞代謝來促進DNA修復方面都起著必不可少的作用。(4)活性氧還具有促進衰老作用。細胞實驗研究表明,其壽命與ROS生成量成反比;機體的抗氧化能力則與衰老過程成正比,衰老時,體內核酸、蛋白質和脂質的氧化性損傷均見加劇; ROS還會加速機體衰老的標志)))染色體端粒的縮短。研究證實,實驗動物和人體在高壓氧暴露下,體內自由基濃度確有明顯增加。研究發現,采用電子順磁共振技術(EPR)直接測定高壓氧下暴露后大白鼠肺組織內自由基的消長規律,發現肺組織內自由基生成量隨所用氧壓和時程的增加而增多;同時,肺組織內維生素C (VitC)大量消耗。
2 過度給氧引發的疾病
如前所述,當吸入60~100 kPa的氧氣時,氧毒性損害突出地表現在視覺器官;吸入100~200 kPa的氧氣時,主要表現在呼吸系統損害;吸入300 kPa以上的氧氣時,主要出現中樞神經系統損害的癥狀體征,一般將以上3種損傷分別稱為眼型氧中毒、肺型氧中毒、腦型氧中毒。事實上在較高氧壓和較長暴露時程后,幾乎全身各類組織都可遭受相應損害。由于機體間存在差異,即使同一機體在不同時間內所遇到的具體情況亦不盡一致,何況有許多因素又都可影響氧中毒的發生、發展和表現程度,因而在氧中毒表現上存在著相當大的個體間差異和個體本身的差異。
211 肺型氧中毒
為臨床最為常見的臨床類型,其表現類似支氣管肺炎,正常人吸入83、100、200 kPaO2多分別在6、4、3 h出現癥狀,開始主要為鼻黏膜充血、發癢。在200 kPaO2下吸入5~6 h即可出現口干、咽痛、咳嗽、胸骨后不適; 7~8 h發生頻繁咳嗽,吸氣時胸骨后灼痛; 9~10 h,出現吸氣時胸骨后劇痛、難以控制的咳嗽,肺活量(vital capacity, VC)已出現有統計學意義的下降; 10 h以后兩肺氣體交換障礙,出現呼吸困難。X線檢查可見肺紋理明顯增加,進而可見片狀陰影,繼而出現類似大葉性肺炎的肺部病變。濃度稍低時,上述癥狀出現稍晚,程度比較輕;氧壓愈高,這些癥狀體征出現的潛伏期則愈短。
VC是監測肺型氧中毒程度最靈敏的指標,早期即可檢出,隨癥狀加重VC亦不斷下降; VC下降完全發生在肺容量的吸氣部分(可見1 s用力吸氣量及最大吸氣中期流速下降尤其明顯),提示是吸氣功能受損。停止吸入后,癥狀一般可在2~4 h內迅速減輕, 1~3 d完全消失;但如VC低于正常10%,則即便停止高壓氧接觸, 2~4 h后還會繼續下降,恢復時間也相對較長。每天呼吸高壓氧一定時間,連續數月,尚未見肺損傷有積累作用。
212 腦型氧中毒只有腦組織內氧張力達到一定程度(稱為臨界壓力或臨界張力)才會引起此型氧中毒,其最突出的臨床表現為出現間歇性癲癇樣大發作。具體表現如下。
21211 潛伏期 在340 kPaO2壓力下吸氧60 min或400 kPaO2壓力下吸氧25 min,約有50%的人可發生腦型氧中毒。但氧中毒的臨界張力并不是一個固定常數,體內CO2潴留或吸入氣中CO2增高、運動、高體溫、潛水作業等都會縮短潛伏期;過度換氣形成低碳酸血癥則可延長潛伏期。由于發病的氧壓高、潛伏期短,故此型氧中毒常被稱作/急性氧中毒0。
21212 前驅期 在驚厥發作之前,大多數患者出現自主神經系統功能紊亂的前驅癥狀,最初表現為額、眼、鼻、口唇及面頰肌肉的纖維性顫動,也可累及手部小肌肉,面色蒼白、有異味感;繼而可有惡心、嘔吐、眩暈、出汗、流涎、上腹部緊張,也可出現視敏喪失、視野縮小、幻視、幻聽,還會有心動徐緩、心悸、氣哽、指(趾)端發麻、情緒反常(憂慮、抑郁、煩躁或欣悅);接著出現極度疲勞、嗜睡、呼吸困難等,少數人還可能發生虛脫。前驅期一般數分鐘,長者也可達數十分鐘,而后出現全身驚厥,此時意識清楚;有時也可無明顯前驅癥狀而突然發生驚厥。
21213 驚厥期 在前驅期如出現任何刺激,往往在一聲尖叫后,即刻出現癲癇樣大發作,先是頸、四肢強有力的伸張強直,持續約30 s,接著出現陣攣性痙攣,軀干和四肢肌肉出現強有力的抽搐,角弓反張、牙關緊閉、口角歪斜、全身抖動、雙目直視、呼吸暫停、意識喪失、大小便失禁,然后逐步停止;而后,在潴留的大量CO2的刺激下引起強有力的過度換氣。每次大發作可持續1~2 min。此時如離開高壓氧(HBO)環境,可在5~10 min后開始恢復知覺,但嚴重者則還會再發作1~2次。回到常壓后仍有意識模糊,伴有頭痛、惡心、疲勞、困倦,動作不協調,并有一時性健忘。一般經1~2 h后可大致恢復正常,然后熟睡若干小時。
21214 昏迷期 如驚厥后仍暴露在HBO環境中,即可反復發作,進入昏迷期,最后可因呼吸衰竭引起死亡。
213 眼型氧中毒
長時間吸入較高壓力的氧(70~80 kPa,大氣氧分壓為2112 kPa),可引起眼型氧中毒,其發病較為緩慢,主要表現為視網膜萎縮;不成熟的組織對高分壓氧尤其敏感,如早產嬰兒在恒溫箱內吸入高分壓氧時間過長,視網膜即可出現廣泛的血管阻塞、成纖維組織浸潤、晶體后纖維增生,并可因此致盲,稱之為/早產兒視網膜病0(retinopathy of prematur-ity, ROP),原稱為Terry綜合征或/晶狀體后纖維增生癥0。吸入90~100 kPaO2, 72 h即可出現視網膜剝離、萎縮,視覺細胞破壞;隨時間延長,有害效應可積累。
214 慢性氧化性損傷
機體重要器官因各種原因,遭受長期慢性氧化性損傷,可引起各種慢性疾病,如動脈粥樣硬化的關鍵病因即是血漿中低密度脂蛋白(LDL)發生了過氧化,由于過氧化產物如溶血性磷脂酰膽堿、4-羥基壬烯醛等是單核細胞的趨化因子,其所演變的巨噬細胞吞噬這些脂質后,變成充滿肝固醇的泡沫細胞,成堆的泡沫細胞聚集在血管內皮下,即成為動脈粥樣硬化的早期病變。帕金森氏病也與慢性氧化損傷有關,研究發現該病患者腦內各種抗氧化酶活性均見降低, ROS增多,其誘發的脂質過氧化損傷最終可導致多巴胺神經細胞凋亡,神經遞質多巴胺減少。研究表明,腦老化、老年性癡呆、白內障、糖尿病、皮膚老化等亦與氧化性損傷有密切關系。
3 過度氧療性損傷的防治
311 杜絕過度給氧
目前臨床醫學有關氧療的最大問題在于過分強調氧氣的治療作用,忽視高壓力和濃度氧氣的有害作用,使過度氧療成為治療學中的重大隱患,必須認真克服。預防過度氧療性損傷的關鍵在于嚴格掌握高壓氧治療的適應證和禁忌證,嚴格遵守氧療規程規范,切實杜絕過度氧療。對于身體條件較差、病情較重且合并全身多種疾病的患者,宜先行常壓氧治療,以增加機體對高濃度氧的耐受性,必要時可行氧敏感實驗。
一般認為,常壓吸氧,并使進入肺泡內的氧不超過40%為最安全的氧療方法。吸入純氧一般不應超過8~12 h,高壓氧氧療應嚴格控制氧壓和治療時間,一般情況下,臨床高壓氧氧療的壓力以2~215 ATA較為合適。為避免長時間吸入高壓氧發生氧中毒,應嚴格遵循以下原則: (1)采用間斷吸氧法; (2)盡量采用較低壓力; (3)嚴格控制氧氣的濃度,治療早期氧氣濃度可較高,病情改善后,吸入氧氣濃度盡量不超過60%; (4)即使遵守上述原則,高壓氧氧療時間也不能無限延長,應嚴格遵守在各不同壓力下吸氧的最長允許時間,不得超過允許停留的限度; (5)嚴密觀察病情,及時發現初期氧中毒的表現,迅速采取有效措施。應盡量做到:吸入純氧(100% )不超過6 h,吸入80%濃度氧不超過12 h,吸入60%濃度氧超過24 h應重新評估是否需要繼續氧療。
312 藥物預防
31211 抗氧化劑和自由基清除劑 傳統的抗氧化藥物有VitC、維生素E (VitE)、超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH)、B-胡蘿卜素、N-乙酰半胱氨酸、還原型谷胱甘肽等,可以清除自由基和脂質過氧化物;二甲亞砜和二甲硫脲則能夠清除羥自由基,均有助于減輕自由基對機體組織細胞產生的損傷。
目前,還發現一類氧化酶抑制劑:吉帕林是單胺氧化酶,它可以消除氨基三唑通過滅活過氧化氫酶而產生的對中樞神經系統的氧毒性,抑制氧暴露引起的去甲腎上腺素減少和精氨酸的增加;二乙基二硫碳酸鹽(DDC)可以抑制細胞色素P450單氧化酶系統2E1異構酶,二硫氨基甲酸酯二乙酯可抑制細胞外超氧化物歧化酶的活性,它們也都可以起到減輕氧化應激損傷的作用。
31212 NO抑制劑 已有研究表明NO參與氧驚厥的發生過程, NO合酶抑制劑硝基精氨酸甲酯(L-NAME)可以顯著對抗氧驚厥。
31213 調節腦內氨基酸代謝藥物 參與大腦興奮、抑制的氨基酸,對氧驚厥的發生有重要影響,此類藥物通過在不同環節上影響氨基酸代謝而有預防氧中毒的作用,主要藥物如A-酮戊二酸、琥珀酸、GABA不可逆抑制劑Vigabatrin、腐胺等。
31214 其他藥物 氟馬西平為苯二氮唑類藥物,可對抗氧驚厥的發作。21-氨基類固醇化合物可以明顯延長氧驚厥潛伏期,對肺型氧毒性也有一定保護作用。三七總皂甙和銀杏葉提取物可以明顯延長氧驚厥的潛伏期,減少驚厥次數,降低高壓氧暴露后腦組織中脂質過氧化物、NO含量。中藥復方四君子湯能延長氧驚厥的潛伏期,提高驚厥發生后肺SOD的活性。
客服電話13355171428
